《大西南剿匪記》是根據毛澤東特赦的貴州布依族美貌女匪首程蓮珍的真實事件改編的。
本劇講述了1950年全國各地解放后，貴州黔東南的土匪依舊占山為王為害百姓，其中以名為鄭幺妹的女土匪為首的一伙匪幫，襲擊新建的人民政權，殺害無辜鄉(xiāng)民，我西南解放大軍動用十萬兵力對川貴地區(qū)進行全面剿匪，土匪幫被大部圍殲，鄭幺妹潛逃，終被抓獲。上報中央后得到毛主席的批示，予以寬大處理。
鄭幺妹被特赦后感恩戴德，立志洗心革面重新做人，幾番上山與殘余匪幫談判促其下山投誠。又帶領解放軍上山搜剿負隅頑抗的土匪，終于使貴州黔東南一帶的土匪被完全剿滅，立功贖罪獲得了新生。